مقدمة
تعاني الكثير من الأشخاص من مستويات عالية من الكولسترول LDL في الدم، والذي يعتبر الكولسترول السيء الذي يسد الشرايين. ومن بين هؤلاء الأشخاص، يعاني مرضى فرط الكولسترول العائلي من اضطراب وراثي يزيد من مستويات الكولسترول LDL في الدم بشكل مفرط. وقد يؤدي هذا المرض إلى أمراض القلب الشديدة في سن مبكرة وحتى الموت. وللتعامل مع هذه المشكلة، قام فريق من الباحثين بتجربة علاج جديد يعتمد على تحرير الجينات يسمى VERVE-101، والذي يهدف إلى إيقاف عمل جين يرفع مستويات الكولسترول. وقد أظهرت النتائج الأولية للتجربة أن VERVE-101 نجح في خفض مستويات الكولسترول LDL بشكل كبير. وهذه هي المرة الأولى التي يتم فيها إظهار تأثير تغيير تهجير الحمض النووي داخل جسم الإنسان بهذا الشكل. ويعتبر هذا العلاج واعدًا لمرضى فرط الكولسترول العائلي الذين يعانون من أعراض مدى الحياة ويحتاجون إلى تناول الأدوية بشكل مستمر. وقد يغير هذا العلاج الجديد استراتيجية العلاج لهؤلاء المرضى.
تعتمد تقنية VERVE-101 على بروتين يعدل الحمض النووي
تتكون تقنية VERVE-101 من نوعين من جزيئات RNA – الأقرباء الجزيئية للحمض النووي – معبأة داخل فقاعة من الدهون. عند حقن الدواء في الدورة الدموية، يسافر إلى الكبد ويندمج في الخلايا. يخبر أحد جزيئات RNA الخلايا ببناء بروتين يسمى محرر القاعدة الأدينين. يعمل الجزيء الآخر كـ GPS جيني يوجه بروتين المحرر إلى الجزء الصحيح من الحمض النووي. يتم إيقاف جين PCSK9، الذي يحتوي على تعليمات لإنتاج بروتين يرفع مستويات الكولسترول في الدم، بتعديل واحد في موقع محدد داخل الجين. ينتهي التعديل في غضون أسبوع ويتحلل الدواء بسرعة، وبعد بضعة أسابيع، يختفي VERVE-101 من الجسم، ويبقى فقط التغيير الجيني الذي تم إجراؤه في جين PCSK9.
PCSK9 هدف مغرٍ لعلاج تحرير الجينات
لقد كان PCSK9 هدفًا حيويًا لآخر عقد من الزمان، حيث يعلم الباحثون أن بعض الأشخاص يعانون من طفرات في جين PCSK9 تؤدي إلى إيقاف عمل الجين. وقد لاحظ الباحثون أن هؤلاء الأشخاص يعانون من مستويات أقل من الكولسترول LDL وأقل بشكل كبير من أمراض القلب. وقد دفعت هذه الدراسة الرائدة المجال قدمًا، حيث أصبح لدى العلماء الآن دليل على أن الناس يمكنهم العيش بصحة جيدة عندما يتم إيقاف عمل جين PCSK9. وهذا يجعله “هدفًا للدواء جذابًا جدًا”، حيث يشير إلى أن تعطيل PCSK9 لن يسبب أي ضرر وقد يساعد حتى في تقليل مخاطر أمراض القلب. وعادةً ما يعمل بروتين PCSK9 على تحلل بروتين آخر يسمى مستقبل LDL. يعتبر هذا المستقبل أحد الأبطال؛ حيث يحافظ على توازن الكولسترول السيء في الدم عن طريق التقاطه من الدم ونقله إلى خلايا الكبد للتخلص منه. بدون مستقبل LDL كافٍ، ترتفع مستويات الكولسترول LDL في الدم.
نتائج التجربة السريرية المبكرة لـ VERVE-101 تكشف عن فوائد ومخاطر محتملة
قام فريق كاثيريسان بحقن جرعة واحدة من VERVE-101 في الوريد لـ 10 أشخاص يعانون من فرط الكولسترول العائلي، ومعظمهم يعانون من أمراض قلبية شديدة. في الأشخاص الذين تلقوا أعلى جرعات الدواء المختبرة، انخفضت مستويات الكولسترول LDL في الدم بشكل حاد بنسبة 39 إلى 55 في المائة. ويبدو أن الانخفاض طويل الأمد، حيث استقرت مستويات الكولسترول LDL للمريض الذي تلقى أعلى جرعة لمدة 180 يومًا بعد حقن VERVE-101 في الدورة الدموية. ووصف بيلينجر النتائج بأنها “تقريبًا ما كنا نتوقعه ونخطط له”، وذلك بناءً على النتائج السابقة للفريق في القرود غير البشرية. ولكن البيانات الجديدة للمرضى، على الرغم من أنها مبدئية، تضع الدواء على حافة شيء أكبر. “هذا يفتح الباب أمام طريقة جديدة تمامًا لعلاج أمراض القلب”، يقول كاثيريسان. وسوف يعتمد استخدام VERVE-101 في المستقبل على سلامته. خلال التجربة، لاحظ الفريق بعض العلامات الحمراء المحتملة. أبلغ أربعة مرضى عن ردود فعل طفيفة لحقن الوريد، بما في ذلك الصداع والحمى الخفيفة. ولكن في الاجتماع القلبي، تركز الاهتمام على شيء أكثر خطورة. في اليوم التالي للحقن، أصيب أحد المرضى بأزمة قلبية. وبعد خمسة أسابيع من الحقن، توقفت قلب مريض آخر فجأة عن النبض. وقد تسببت هذه الحالة في الموت بسبب مرض القلب الأساسي للمرضى، وفقًا للجنة مراقبة البيانات المستقلة التي قامت بالتحقيق في الحالات. ومع ذلك، قد يكون النوبة القلبية مرتبطة بالعلاج، لأنها حدثت بعد فترة قصيرة من الجرعة، وفقًا لتقييم اللجنة. ولكن يلاحظ كاثيريسان أن المريض كان يعاني من آلام في الصدر قبل الدراسة، ولم يذكر ذلك للمحققين. وتعتبر هذه “مرضى مرضى مرضى جدًا”، وفقًا للكارديولوجية توب. وتعتقد أنه يجب استبعاد هؤلاء المرضى في التجارب المستقبلية مع الدواء.
خطط للمستقبل
تخطط شركة Verve لتجنيد المزيد من المرضى بأعلى جرعتين لتحديد الجرعة التي يجب المضي قدمًا بها. كما يخطط الباحثون لاختبار نسخة ثانية من الدواء، VERVE-102، والتي تستخدم نوعًا مختلفًا من الدهون. اعتمادًا على هذه النتائج، تعتزم Verve تحويل أحد الأدوية إلى تجربة سريرية أكبر في عام 2025. وإذا نجحت في الأشخاص الذين يعانون من فرط الكولسترول العائلي، فإن الشركة تعتزم التوسع لتشمل مجموعة أوسع من المرضى، بما في ذلك أولئك الذين ليس لديهم الاضطراب الوراثي. وتقول كاثيريسان إن تطوير الأدوية الجديدة يستغرق وقتًا طويلاً، وقد يستغرق أكثر من عقد من الزمان لتصبح الدواء الذي يمكن للأطباء وصفه. وبدأت Verve مشروع تحرير PCSK9 في عام 2018، ويأمل كاثيريسان في الحصول على دواء معتمد بحلول نهاية العقد الحالي.
VERVE-101 هو واحد من عدة أدوية تحرير الجينات قيد التجارب السريرية
أحد الآثار الجانبية المحتملة لعلاج تحرير الجينات هو التعديلات غير المقصودة على الحمض النووي. يستهدف VERVE-101 جين PCSK9، ولكن ماذا لو تجاوز إلى مكان آخر في الجينوم؟ تسأل آن جولدبرغ، أخصائية الغدد الصماء في كلية الطب في جامعة واشنطن في سانت لويس. “تبدو التكنولوجيا مثيرة للاهتمام حقًا”، تقول، “ولكن نحتاج إلى المزيد من البيانات”. يمكن أن يضعف التغيير في الحمض النووي في المكان الخاطئ الأشخاص لخطر الإصابة بالسرطان. وقال بيلينجر إنه “نعتقد أن هذا الخطر منخفض جدًا” مع VERVE-101. يركز معظم عمل الشركة، وفقًا له، على إثبات أنها لا تجري تعديلات في أماكن أخرى في الجينوم. وقد تحسنت الأدوية المحررة الحالية – بما في ذلك تلك المستخدمة في VERVE-101 – كثيرًا منذ الأيام الأولى للتكنولوجيا. وتتميز بأن لديها كفاءة تحرير عالية للهدف المحدد في الحمض النووي مع تحرير ضئيل للهدف غير المحدد. حاليًا، هناك خمس تجارب سريرية أخرى لتحرير القواعد تستهدف أمراض أخرى مثل مرض الأنيميا المنجلية وسرطان الدم. ويأمل ليو أن تعطي وكالات تحرير الجينات المرضى “فرصة جديدة تمامًا في الحياة”. ويعتبر فريق كاثيريسان VERVE-101 عملية مرة واحدة للصحة، مثل “الجراحة الجزيئية بدون مشرط”. من النظرية، يمكن عكس التعديل الذي تم إجراؤه بواسطة VERVE-101، ولكنه ليس ما يتصوره هو وزملاؤه. وبالنسبة للكارديولوجي لويد-جونز، الذي لم يشارك في التجربة، فإن الحلم هو أن يقدم للأشخاص الذين يعانون من فرط الكولسترول العائلي علاجًا لا يعتمد على تناول حبة الستاتين يوميًا. وقال: “قد يكون هذا العلاج خيارًا ينظرون إليه بجدية”.
Source: https://www.sciencenews.org/article/verve-101-gene-editing-ldl-cholesterol-base-editing
اترك تعليقاً