سبب تطور مرض هنتنغتون وكيفية وقفه

مقدمة

اكتشف العلماء مؤخرًا مفتاحًا يشرح لماذا يستغرق مرض هنتنغتون وقتًا طويلاً للتطور. وقد يكون لديهم مؤشر عن كيفية وقف هذا المرض الدماغي القاتل.

التكرارات الجينية

يسبب مرض هنتنغتون بتكرار خاطئ لجزء من الجين المسمى HTT. حتى وقت قريب ، كان الباحثون يعتقدون أن عدد التكرارات التي يولد بها الشخص لا يتغير ، على الرغم من أن التكرارات قد تتوسع عندما يتم نقلها إلى الأجيال المستقبلة.

توسع التكرارات الجينية

ومع ذلك ، يمكن للتكرارات أن تنمو مع مرور الوقت في بعض الخلايا الدماغية لتصل إلى مئات النسخ ، حسبما ذكر الجينيتيكي بوب هاندساكر في الثاني من نوفمبر في اجتماع الجمعية الأمريكية لعلم الوراثة البشرية السنوي. بمجرد أن يتجاوز عدد التكرارات نقطة معينة ، يتغير نشاط آلاف الجينات الأخرى في الخلايا الدماغية بشكل جذري ، مما يؤدي إلى موت الخلايا.

تأثير التكرارات الجينية

تشير هذه النتائج إلى أن إضافة تكرارات إلى جين HTT في الخلايا الدماغية الضعيفة هو ما يدفع مرض هنتنغتون ، وفقًا لهاندساكر من معهد برود لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا وجامعة هارفارد في كامبريدج ، ماساتشوستس. البحث يشير أيضًا إلى أن منع توسع التكرارات قد يوقف تطور المرض.

أهمية البحث

يقول راسل سنيل ، وهو جينيتيكي في جامعة أوكلاند في نيوزيلندا ، الذي لم يشارك في العمل: “يعطي هذا العمل نظرة جادة على آلية المرض”. يعاني حوالي 41,000 شخص في الولايات المتحدة من مرض هنتنغتون ، وهناك 200,000 آخرون معرضون للإصابة به. وراثة نسخة واحدة فقط من جين HTT المليء بالتكرارات يسبب أعراض المرض.

ظهور الأعراض

على الرغم من أن الأفراد يولدون بالجين المسبب للمرض ، إلا أن الأعراض عادة ما تظهر عندما يكون الشخص في الثلاثينيات إلى الخمسينيات من العمر. تشمل هذه الأعراض الاكتئاب وتقلبات المزاج والنسيان ومشاكل التوازن والحركات اللاارادية والكلام الملتوي. في نهاية المطاف ، قد يصاب الشخص المصاب بالمرض بالشلل ويمكن أن يموت بسبب مضاعفات مثل الالتهاب الرئوي أو القصور القلبي.

التكرارات الجينية والأعراض

في جزء من جين HTT ، يتم تكرار قواعد الحمض النووي سيتوزين وأدينين وجوانين – CAG – مرارًا وتكرارًا. يمتلك معظم الأشخاص 26 تكرارًا أو أقل ، ولكن الأشخاص الذين لديهم 40 تكرارًا أو أكثر سيصابون بمرض هنتنغتون. كلما زادت التكرارات ، زادت بداية الأعراض.

آلية المرض السابقة

كان الباحثون يعتقدون سابقًا أن التعرض الطويل لبروتين الهنتنغتون السام – المصنوع من النسخة المسببة للمرض من HTT – يضر ويقتل الخلايا الدماغية ، تمامًا مثلما يفعل التدخين بخلايا الرئة ، وفقًا لسنيل.

البحث الجديد

في البحث الجديد ، فحص هاندساكر وزملاؤه الخلايا الدماغية الفردية في أدمغة تبرع بها أشخاص يعانون ولا يعانون من المرض. بعد قياس طول الجزء الجيني المتكرر في جميع الخلايا ، وجد الباحثون “توسعًا مدهشًا” للتكرارات في خلايا الدماغ المسماة بالخلايا العصبية المتوسطة المتوسطة في الأشخاص المصابين بمرض هنتنغتون. لم يتم العثور على الحمض النووي الإضافي في أنواع أخرى من الخلايا الدماغية للأشخاص المصابين وغير المصابين بالمرض.

تأثير التكرارات الجينية الإضافية

قال هاندساكر: “بعض الخلايا كانت تحتوي على ما يصل إلى 1,000 تكرار CAG”. “حدثت الإضافات فقط في أنواع الخلايا الضعيفة التي تفقد لمرض هنتنغتون”. لا يزال غير معروف لماذا تنمو التكرارات بشكل أطول في تلك الخلايا وليس في غيرها.

تأثير التكرارات الجينية الإضافية على الخلايا الدماغية

كانت لدى عدد قليل من الخلايا تلك التكرارات الطويلة. وقد أضافت معظم الخلايا العصبية أعدادًا أكثر اعتدالًا ، وفقًا لهاندساكر. استنادًا إلى أعمار المتبرعين عند وفاتهم وعلى المحاكاة الكمبيوترية ، لاحظ الباحثون نمطًا غير عاديًا للتكرارات المتراكمة باستمرار. يمكن أن يستغرق عقودًا للانتقال من حوالي 40 تكرارًا إلى 80 ، ولكن بعد ذلك يبدأ العملية في الازدهار. يستغرق سنوات قليلة فقط للانتقال من 90 تكرارًا إلى مئات التكرارات.

تأثير التكرارات الجينية الإضافية على النشاط الجيني

لم يكن واضحًا في البداية ما إذا كانت التكرارات الإضافية تؤثر على الخلايا الدماغية. لذلك ، فحص الباحثون نشاط آلاف الجينات عن طريق رسم مستويات RNA في الخلايا المتبرع بها. ظل نشاط تلك الجينات ثابتًا حتى يصل الجين HTT المسبب للمرض إلى حوالي 150 تكرارًا. ثم تغير نشاط الجينات بشكل جذري: زاد نشاط آلاف الجينات ، بينما انخفض نشاط آلاف الجينات الأخرى.

التوقف عن تطور المرض

نظرًا لأن مستويات النشاط الدقيقة مطلوبة للحفاظ على صحة الخلايا ، فمن المحتمل أن يكون هذا التغيير هو ما يؤدي إلى موت الخلايا في غضون أشهر بعد الوصول إلى 150. يقول سنيل: “يبدو وكأنه مفتاح”. “يبدو أنك بخير ، إلى حد ما ، حتى 150”.

منع توسع التكرارات الجينية

على أي حال ، قد يكون منع نمو التكرارات هو وسيلة لوقف تطور المرض. قد يتم إضافة تسلسلات CAG عن طريق الخطأ عندما يفقد بروتين يسمى MSH3 ، والذي يشارك في إصلاح الحمض النووي ، مكانه. يمكن أن يمنع خفض مستويات هذا البروتين التوسع ، وفقًا لهاندساكر.

استراتيجيات إدارة مرض هنتنغتون

تركز التقنيات التجريبية الحالية لإدارة مرض هنتنغتون على خفض مستويات الهنتنغتون. يقول سنيل: “إن رؤية البحث الجديد هذه هي أن هذه الاستراتيجيات قد لا تكون ضرورية”.

تغيير البحث الجديد

تقول ليورا فوكس ، المدير المساعد للبحث والمشاركة المرضية في جمعية مرض هنتنغتون في أمريكا في مدينة نيويورك: “يمثل هذا العمل تحولًا محتملًا جدًا في بحث [هنتنغتون]”. “خفض الهنتنغتون ليس ميتًا ، ولكن استهداف عدم الاستقرار [الحمض النووي] يحمل إمكانات علاجية”.

أهمية التسلسل الفردي للخلايا

يتفق العالم التنبؤي الحيوي ليانا لارو مع ذلك. إن العمل هو “قصة نجاح لتسلسل الخلايا الفردية” ، الذي استخدمه الباحثون لفحص الحمض النووي والرنا في الخلايا الفردية. لم يكن من الممكن الحصول على هذه الإلمامات الجديدة دون دراسة كيفية تغير الحمض النووي ونشاط الجينات بشكل منسق ، وفقًا لـ لارو من جامعة كاليفورنيا في بيركلي. وكانت التبرعات الدماغية أيضًا أمرًا أساسيًا ، وتقول: “لا يمكننا رؤية هذا النوع من الأشياء عندما ننظر إلى الخلايا … في طبق. تحتاج إلى تعقيد كامل للبيئة الطبيعية”.

Source: https://www.sciencenews.org/article/huntingtons-disease-development-gene-brain